A história de construção da estrada de ferro Madeira-Mamoré se confunde com a história de ocupação da região norte do país. A ideia era fornecer acesso ao Atlântico para os bolivianos e uma alternativa ao Rio Paraguai para os brasileiros, contornando trechos do Rio Madeira. As primeiras tentativas de construção por empresas estrangeiras, em 1862 e em 1877, foram frustradas.

Depois de alguns conflitos entre brasileiros e bolivianos, em 1903, Brasil e Bolívia assinaram o Tratado de Petrópolis. Em troca de anexar o Acre, o governo brasileiro se comprometia a construir a ferrovia ligando o porto de Santo Antônio, no Rio Madeira, a Guajará-Mirim, no Mamoré. A ferrovia serviria para escoar a borracha, que era o principal produto de exportação, juntamente ao café.

Após concorrência pública, as obras reiniciaram em 1907 sob responsabilidade da empresa Madeira-Mamoré Railway Co.Ltd. O primeiro trecho da ferrovia foi inaugurado em 1910, mas a insalubridade da área era um desafio; a ferrovia ganhou o apelido de Ferrovia do Diabo devido a quantidade de mortos durante a construção. Um dos médicos da empresa responsável, Dr. Belt, declarou: “Tendo praticado 16 anos continuamente nos países tropicais, não hesito em afirmar que a região a ser atravessada pela Madeira-Mamoré é a mais doentia do mundo”. Para orientar o saneamento da região, a empresa contratou os sanitaristas Oswaldo Cruz e Belisário Penna.

A ferrovia foi finalizada em 1912, exatamente no período em que a borracha deixava de ser importante economicamente. Além disso, em 1960, no governo Juscelino Kubitschek, foi construída a rodovia Cuiabá-Porto Velho. O interesse pela ferrovia foi diminuindo, sendo desativada e reativada várias vezes. Com a exibição de uma minissérie televisiva relacionada à construção da ferrovia, um trecho inicial da ferrovia foi recuperado, bem como uma locomotiva.